2022款奔驰S450L 4MATIC内饰方面：车厢内部，彻底放弃仪表盘与中控屏的连体布局，而是将中控屏与扶手台连为一体，看起来似乎没有之前那样大气，但是坐在车厢里实际体验，却发现这样的布局非常便于触屏操作，从人体工程学角度看要更加合理。由于电气化集成程度高，车厢也基本取消了实体按键，看起来干净整洁。在用料上，依然保留了应有的奢华感，中控台采用了实木面板，车内包覆的真皮质感也相当细腻，新车在氛围灯、空调出风口等细节上也有新的玩法，中控台上方醒目的四出矩形出风口采用三 级电控调节（如红框所示），不仅有新鲜感也显得高档很多。前排座椅采用真皮包裹，搭配丰富竖线纹路看上去舒展流畅，坐垫和靠背的包裹性良好，承托性和舒适性都很高。功能上，主副驾驶座椅均支持前后、靠背、腿托、高低（4向）和腰部（4向）电动调节和记忆功能，还配备有座椅加热功能。通风则需要花费1.21万元选装。调节按键依然布置在门板上，保留了奔驰一贯的风格。
